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São Nicolau foi fundada pelo padre Roque Gonzales em 1626, nas proximidades do Rio Piratini-mini. Sua população abandonou o local, devido aos ataques Bandeirantes, atravessando o Rio Uruguai. Mais tarde, em 1687, o padre Miguel de Ampuero restabeleceu a povoação nas proximidades do local anterior. Sua população teve cerca de 7 .700 habitantes em 1731. A redução destacou-se por agrupar índios com grandes habilidades artísticas, que produziam pinturas e esculturas em madeira para várias reduções. O Sítio Arqueológico de São Nicolau foi objeto de importantes pesquisas de arqueologia histórica, onde foram evidenciados pisos cerâmicos e fundações dos prédios da antiga redução, que se distribuem sob toda a cidade atual